Marskość wątroby

Po łacinie cirrhosis hepatis. Marskością wątroby nazywamy choroby tego narządu cechujące się :

1. dezorganizacją budowy zrazikowej wątroby przez łącznotkankowe blizny powstałe w miejscach uszkodzonych i martwiczych hepatocytów,
2. włóknieniem, przybierającym rozmaite formy (od delikatnych pasm włóknistych łączących przestrzenie wrotne i strefy centralne po rozległe blizny zastępujące całe martwicze płaciki),
3. tworzeniem się guzków miąższu w wyniku nasilonej aktywności regeneracyjnej hepatocytów. guzki różnią się wielkością (‘mikroguzki’ < 3mm, ‘makroguzki’ > 3mm),
4. zaburzeniami wenątrzwątrobowego łożyska naczyniowego przez martwicę i procesy naprawcze. najczęstszą nieprawidłowością jest ucisk na żyły centralne i powstawanie nieprawidłowych przetok tętniczo – żylnych z nadciśnieniem wrotnym aby rozpoznać marskość, wyżej wymienione nieprawidłowości muszą dotyczyć całej wątroby.

W krajach Europy Zachodniej i USA marskość wątroby występuje z częstością ok 15 przypadków/100 000 osób.

etiologia :

• marskość alkoholowa                                    60 – 70%
• marskość pozapalno – pomartwicza                       10%
• marskość żółciowa (pierwotna i wtórna)           5 – 10%
• hemochromatoza                                                      5%
• marskość o nieznanej przyczynie                     10 – 15%

do rzadkich przyczyn marskości należą :

• choroba Wilsona
• niedobór alfa-1-antytrypsyny
• tyrozynemia
• galaktozemia
• glikogenoza typ IV
• marskość rzekoma (sercowa, nacieczenie nowotworowe wątroby, kiła trzeciorzędowa i wrodzona) w Polsce prawdopodobnie rzadziej występuje marskość poalkoholowa (odmienny model konsumpcji alkoholu ?), natomiast częściej pozapalno- pomartwicza, związana ze znacznym rozpowszechnieniem wirusa WZW B.

klasyfikacja :
Brak jest powszechnie akceptowanej klasyfikacji marskości. jednym z prostszych jest podział na marskość :

• drobnoguzkową (‘mikroguzki’ o średnicy ok 2-3 mm, bezosiowe nie zawierają przestrzeni bramnych ani żył środkowych. pasma tkanki włóknistej łączą przestrzenie bramne ze sobą i przestrzenie bramne z żyłami środkowymi).
• wielkoguzkową (‘makroguzki’ o średnicy 0.5 – 1 cm, guzki osiowe – zawierające przestrzenie bramne i żyły środkowe)
• mieszaną (guzki osiowe i bezosiowe). najczęstsza poszczególne typy nie wiążą się bezwzględnie z etiologią. częściej jednakże marskość mieszana i wielkoguzkowa to marskość pozapalna, rzadziej na tle przewlekłego alkoholizmu i choroby Wilsona. marskość drobnoguzkowa to marskość poalkoholowa i z powodu wymienionych wyżej rzadkich przyczyn metabolicznych.

uwagi kliniczne :
Wszystkie formy marskości mogą być klinicznie bezobjawowe. najczęściej objawowa jest marskość poalkoholowa. typowymi objawami są : anorexia, utrata wagi (szczególnie masy mięśniowej kończyn), osłabienie, rumień na dłoniach i stopach , ‘pajączki’ naczyniowe na skórze, ginekomastia, zanik gonad, amenorrhea (efekt hyperestrogenizmu wynikającego z upośledzonego rozkładu estrogenów w wątrobie), obrzmienie ślinianek przyusznych. w zaawansowanych postaciach dochodzi do upośledzenia wątrobowej syntezy albuminy, protrombiny, fibrynogenu, czynników V, VII, IX i X. możliwy jest zespół wątrobowo- nerkowy (niewydolność nerek wtórna do upośledzenia funkcji wątroby) lub nerczyca ze zmianami w kłębkach. zwiększona jest częstość ostrego zapalenia żołądka i wrzodów trawiennych.
Najczęstszymi przyczynami zgonu są :

• postępująca niewydolność wątroby ze śpiączką
• powikłania nadciśnienia wrotnego
• rak wątrobowokomórkowy

Poszczególne najczęstsze typy marskości wraz z morfologią :
1. MARSKOŚĆ ALKOHOLOWA – ‘alkoholowa choroba wątroby’ może objawiać się w 3, często współistniejących formach :
a. alkoholowe stłuszczenie wątroby dane doświadczalne zebrane na ochotnikach wskazują, że do jego rozwoju wystarcza kilkudniowe intensywne picie. patogeneza jest niejasna.
morfologia : nagromadzenie tłuszczu, soli i wody powoduje wzrost masy wątroby do 4-6 kg, narząd jest żółty i miękki. Stłuszczenie ma początkowo charakter drobnopęcherzykowy, dotyczy głównie stref centralnych zrazików. Z czasem pęcherzyki zlewają się i hepatocyt upodabnia się do lipocyta. zmiany rozciągają się na cały zrazik. ogniskowo obserwuje się ziarniniaki tłuszczowe – nagromadzenia limfocytów, makrofagów i komorek olbrzymich w reakcji na pęknięcie stłuszczalego hepatocytu. może zaznaczyć się dyskretne włóknienie okołożylne i okołosinusoidalne (ME),  przez niektórych uważane za nieodwracalne. możliwe są objawy cholestazy.
klinicznie : może być bezobjawowe (także jeśli chodzi o parametry biochemiczne surowicy). z drugiej strony możliwe jest nagłe wystąpienie objawów niewydolności wątroby. stłuszczenie alkoholowe jest zmianą odwracalną, pod warunkiem, że nie dojdzie do rozpoczęcia się włóknienia.
b. alkoholowe zapalenie wątroby zwykle rozwija się nagle po spożyciu większych ilości alkoholu. Rozpoczyna się ostro a czas trwania zapalenia rozciąga się na tygodnie – miesiące. Może ono ustąpić, ale u niektórych pacjentów, nawet mimo zachowania abstynencji, epizod zapalenia zwiastuje rozpoczęcie się przebudowy wątroby w kierunku marskości (szczególnie, gdy zapalenie rozwija się w wątrobie uprzednio stłuszczałej – marskość jest wówczas kwestią kilku lat). Możliwy jest także ostry epizod zapalny w wątrobie już przebudowanej marsko (łączy się wówczas z utratą rezerwy wątrobowej i ciężkimi objawami niewydolności narządu, często z zespołem wątrobowonerkowym).
morfologia : cechuje je występowanie 4 wykładników procesu zapalnego :

1. martwica hepatocytów – tak pojedynczych jak i całych grupek, głównie wokół żyłek centralnych. Zarówno skrzepowa jak i rozpływna. wokół miejsc po martwiczych hepatocytach gromadzą się neutrofile.
2. ciałka Mallory’ego – śródcytoplazmatyczne ciemne wtręty szkliste w pojedynczych hepatocytach. Składają się głównie z agregatów filamentów pośrednich (prekeratyny – normalny produkt hepatocytów, nieprawidłowa jest natomiast jego depolimeryzacja wewnątrzkomórkowa, możliwe że wywołana przez aldehyd octowy). są dość charakterystyczne ale nie patognomoniczne dla alkoholowego zapalenia wątroby (występują także w raku wątroby, chrobie Wilsona, pierwotnej i wtórnej marskości żółciowej i in.).
3. nacieki zapalne – głównie złożone z neutrofili, gromadzących się wokół martwiczych i degenerujących hepatocytów (z ciałkami Mallory’ego).
4. włóknienie – okołokomórkowe i okołożylne. Czasem zarówno włóknienie jak i nacieki zapalne dotyczą głównie obszarów okołowrotnych, przez co cały proces morfologicznie upodabnia się do przewlekłego aktywnego zapalenia wirusowego. Identyczne zmiany jak w zapaleniu alkoholowym obserwuje się czasem w cukrzycy, otyłości, po wykonaniu zespolenia między jelitem cienkim a okrężnicą i w wyniku działania niektórych leków (glikokortykosterydy, amiodaron).

klinicznie : podobnie jak stłuszczenie – od bezobjawowego do gwałtownej niewydolności wątroby. w odróżnieniu od stłuszczenia często występuje gorączka i podwyższenie leukocytozy (neutrofile). wiąże się z 20 % śmiertelnością i ok 35 % ryzykiem przejścia w marskość, szczególnie u kobiet.
c. marskość alkoholowa
ryzyko marskości znacznie rośnie, gdy spożycie alkoholu przekracza 80 g/ dzień (mężczyźni) i 20 g/ dzień (kobiety) przez 10 lat. niemniej obserwuje się dużą indywidualną zmienność w podatności na marskotwórcze działanie etanolu. Odpowiedzialne za nadmierną produkcję kolagenu są prawdopodobnie miofibroblasty ścian naczyń stymulowane na nieznanej drodze przez alkohol. nie wiadomo, czy dla rozwoju tego typu marskości konieczne są wcześniejsze epizody zapalenia (prawdopodobnienie).
morfologia : wątroba jest początkowo duża (ponad 2 kg), stłuszczała, z marskością typu drobnoguzkowego. z czasem w ciągu lat przekształca się w małą (poniżej 1 kg), bez stłuszczenia, z marskością wielko- lub mieszanoguzkową (relobulizacja guzków – upodabnia się do marskości pozapalnej). nasilenie włóknienia jest z reguły odwrotnie proporcjonalne do nasilenia stłuszczenia.
klinicznie : w 10% bezobjawowa (przypadkowo znajdywana na sekcji). przeżycie 5-letnie dla abstynentów wynosi 90%, pod warunkiem braku żółtaczki, wodobrzusza lub krwotoków z żylaków przełyku (wystąpienie któregoś z tych objawów redukuje prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego do 50%). carcinoma hepatocellulare rozwija się u 3-6% chorych – odsetek znacznie niższy niż w marskości pozapalnej. biopsja wątroby jest wskazana – nie ma innej, niż badanie morfologiczne wiarygodnej metody rozpoznawania marskości, a w ok. 10-20% diagnoza kliniczna marskości wątroby okazuje się nietrafna po weryfikacji morfologicznej.
2. MARSKOŚĆ POZAPALNO- POMARTWICZA wielkoguzkowy lub mieszany rodzaj marskości o zróżnicowanej, często nieznanej etiologii. w 20 – 25% powstaje na podłożu przewlekłego zapalenia wątroby typ B. w małym odsetku przypadków istnieje udokumentowane działanie hepatotoksyn (fosfor, czterochlorek węgla, grzyby, paracetamol, oksyfenizatyna, alfa-metylodopa). część przypadków to niewątpliwie przypadki marskości poalkoholowej o długim przebiegu (patrz wyżej) w których nie udało się uzyskać informacji na temat alkoholizmu.
morfologia : wątroba jest mała (poniżej 1 kg), z guzkami o różnym rozmiarze (kilka mm – 1 cm) i pozapadanymi obszarami włóknistych blizn. mikroskopowo w rozległych obszarach zwłóknień widoczny jest rozproszony naciek zapalny (limfocyty i makrofagi), odosobnione triady wątrobowe (pozostałości po martwiczych guzkach) i obszary rozplemu nabłonka żółciowego. Stłuszczenie występuje rzadko.
klinicznie : podobnie jak powyższe przypadłości szeroki wachlarz objawów. często (15-30%) wiedzie do raka wątrobowo-komórkowego, szczególnie, gdy marskość powstała na podłożu WZW B (tym częściej im wcześniej doszło do infekcji – największe zagrożenie łączy się z infekcją wrodzoną).
3. MARSKOŚĆ BARWNIKOWA – HEMOCHROMATOZA
4. MARSKOŚĆ ŻÓŁCIOWA wyróżnia się dwie formy marskości będącej następstwem niedrożności dróg żółciowych :
a. marskość żółciowa wtórna może być następstwem każdego schorzenia wiodącego do długotrwałej żółtaczki pozawątrobowej. zagęszczona zastoinowa żółć uszkadza przewodziki żółciowe, wyzwalając reakcję zapalną ze zwłóknieniem, na którą często nakłada się wstępująca po drogach żółciowych infekcja bakteryjna (cholangiolitis ascendens). do przebudowy marskiej nie jest niezbędne całkowite zatkanie dróg żółciowych. dochodzi do niej w ciągu 5-6 miesięcy u niemowląt (wrodzona atrezja dróg żółciowych). u dorosłych proces trwa dłużej (8-9 miesięcy w raku – całkowite i stałe zwężenie, kilka lat w kamicy – zwykle niestałe i niecałkowite zwężenia). marskość jest typu drobnoguzkowego.
b. marskość żółciowa pierwotna (= cholangitis chronica non-suppurativa destructiva) choroba z autoagresji o nieznanej przyczynie i postępującym, zwykle śmiertelnym przebiegu. M – K = 1 – 9. średnia wieku chorych 50-55 lat. dostrzega się pewne, niejasne predyspozycje rodzinne. większa częstość HLA-DR8.
morfologia : 4 stadia :

1. nasilone, chaotyczne niszczenie przewodzików żółciowych przez nacieki zapalne (limfocyty, makrofagi, plazmocyty, eozynofile). nacieki są ograniczone do przestrzeni wrotnych. spotyka się ziarniniaki.
2. proliferacja przewodzików o dziwacznym kształcie oraz litych pasm nabłonka żółciowego. nacieki zapalne wykraczają poza przestrzenie wrotne, niszcząc, podobnie jak w przewlekłym agresywnym WZW, płytkę graniczną hepatocytów. w hepatocytach czasem spotyka się ciałka Mallory’ego.
3. zwłóknienie. pasma tkanki łącznej łączą obszary wrotne. zanika naciek zapalny, w tym reakcja ziarniniakowa. spada ilość przewodzików. zaznaczone są cechy cholestazy.
4. marskość o typie jednolicie drobnoguzkowym z cholestazą (wątroba jest zielonkawa). cholestaza znacznie upośledza wydalanie miedzi z wątroby, której ilość może być zbliżona do spotykanej w chorobie Wilsona.

klinicznie : pierwszym objawem bywa kilkumiesięczny,uporczywy świąd, któremu początkowo niekoniecznie towarzyszy żółtaczka. współistnieją często inne schorzenia z autoagresji (szczególnie zespół SjÜgrena), u 95% stwierdza się krążące przeciwciała antymitochondrialne. częsta jest równoczesna hyperlipidemia i osteomalacja, zdarzają się biegunki tłuszczowe. choroba wiedzie do zgonu w ciągu 5 – 15 lat wśród objawów cholestazy i niewydolności wątroby (średnie przeżycie od diagnozy wynosi ok 12 lat). rak wątrobowokomórkowy rozwija się u 3-4% pacjentów. z nieznanych przyczyn częsty jest rak sutka (także 3-4% pacjentek).
5. MARSKOŚĆ ZWIĄZANA Z NIEDOBOREM ALFA-1-AT niedobór alfa-1-antytrypsyny dziedziczony jest autosomalnie kodominująco – w pełni występuje u homozygot. alfa-1-antytrypsyna jest glikoproteiną surowicy syntetyzowaną przez makrofagi i hepatocyty. pełni ona funkcje hamujące aktywność wielu enzymów proteolitycznych (nie tylko trypsyny, ale np także elastazy), uwalnianych w trakcie procesów zapalnych. zidentyfikowano kilkadziesiąt alternatywnych alleli zajmujących locus pi (protease inhibitor), z których prawidłowy określany jest jako M (genotyp MM zapewnia 100% aktywność alfa-1-AT i występuje u 90% populacji). Częściej spotykane warianty nieprawidłowe to S (SS- 50% aktywności) i Z (ZZ – 10% aktywności – najczęstszy nieprawidłowy genotyp, heterozygotycznymi nosicielami jest ok 3-4% populacji, chorują homozygoty). rzadkim wariantem jest pi-null (całkowity brak alfa-1-AT). nieprawidłowe warianty alfa-1-AT wykazują dużą tendencję do gromadzenia się w cytoplaźmie hepatocytów. konsekwencją kliniczną deficytu inhibitora jest rozedma płuc i schorzenie wątroby, rzadko kiedy występujące równocześnie u jednej osoby.
morfologia : zmiany w wątrobie w wypadku genotypu ZZ przyjmują formę :
1. noworodkowego zapalenia wątroby (hepatitis neonatalis) – obraz histologiczny waha się od aktywnych zmian zapalnych do obrazu cholestazy. Jest to przyczyna ok 1/5 ogółu żółtaczek u noworodków.
2. marskości dziecięcej – marskość drobnoguzkowa, często ale nie koniecznie poprzedzona przez epizod zapalenia wątroby. cechą diagnostyczną są inkluzje alfa-1-antytrypsyny w hepatocytach (PAS dodatnie, kwasochłonne, okrągłe, nieostro odgraniczone od otaczającej je cytoplazmy, raczej nie powodujące przemieszczenia jądra komórkowego. W ME widoczna jest ich lokalizacja w obrębie siateczki śródplazmatycznej).
3. marskości dorosłych – drobno- lub wielkoguzkowa, wątroba podzielona jest najczęściej na bardzo nieregularne guzki. w sąsiedztwie przestrzenie wrotnych znajduje się najbardziej intensywny naciek zapalny oraz najliczniejsze złogi alfa-1-AT. reakcja zapalna nieco może przypominać martwicę ‘kęs po kęsie’ spotykaną w przewlekłym aktywnym WZW B. możliwe jest gromadzenie bardzo znacznych ilości miedzi w wątrobie – w przeszłości często omyłkowo rozpoznawano w takich wypadkach chorobę Wilsona.
Rzadko marskość wikłana jest stłuszczeniem. dane na temat zagrożenia  rozwojem raka wątrobowokomórkowego są sprzeczne. W rozwoju marskości prawdopodobnie istotniejsze jest gromadzenie się alfa-1-AT w hepatocytach niż niedobór inhibitora proteaz w surowicy – osoby z wariantem pi-null, w którym nie dochodzi w ogóle do wytwarzania a więc także i spichrzania alfa-1-AT, nie zapadają na marskość wątroby.
6. MARSKOŚĆ W CHOROBIE WILSONA choroba dziedziczona autosomalnie recesywnie. przyczyna ok 5% przewlekłych schorzeń wątroby u osób poniżej 30 rż. do gromadzenia nadmiernych ilości miedzi dochodzi głównie w mózgu, wątrobie i oczach (degeneratio hepatolenticularis). defekt nie jest dokładnie sprecyzowany ale wiadomo, że szwankuje łączenie się miedzi z apoceruloplazminą w ceruloplazminę na poziomie komórek wątroby. Zwykle w ok 5 rż nie związana z ceruloplazminą, toksyczna miedź zaczyna ‘wyciekać’ z wątroby do krwi uszkadzając narządy i tkanki (mózg, rogówka, nerki, kości, stawy, przytarczyce) – pojawiają się pierwsze objawy choroby. wzrasta też znacznie, niewielkie normalnie, wydzielanie miedzi z moczem (w warunkach fizjologicznych większość miedzi wydziela się z żółcią). natomiast stężenie miedzi w surowicy nie ma znaczenia diagnostycznego.
morfologia : w wątrobie może dojść do :

1. stłuszczenia, często z ogniskami martwicy hepatocytów
2. ostrego zapalenia wątroby naśladującego w znacznym stopniu ostre wirusowe zapalenie wątroby, za wyjątkiem stłuszczenia, którego nie ma w WZW.
3. przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby, z towarzyszącym stłuszczeniem, widocznym nagromadzeniem miedzi (w zapaleniu ostrym nie zawsze występuje) i ciałkami Mallory’ego.
4. marskości, zwykle wielkoguzkowej, z gromadzeniem miedzi, stłuszczeniem i ciałkami Mallory’ego.
5. masywnej martwicy wątroby – rzadko.

Żadna z wyżej wymienionych zmian w wątrobie, łącznie z gromadzeniem miedzi, nie jest patognomoniczna dla choroby Wilsona (duże ilości miedzi gromadzą się na przykład w wątrobie w przebiegu marskości żółciowej pierwotnej). W rogówce dochodzi do gromadzenia się miedzi w błonie tylnej rogówki (pierścień Kaysera i Fleischera). w centralnym systemie nerwowym uszkodzeniu, czasem z widoczną kawitacją, ulegają głównie zwoje podstawy (szczególnie skorupa).
klinicznie : choroba wątroby ujawnia się u dzieci w 60% przypadków. zwiększone jest ryzyko zachorowania na raka wątroby. najczęstszą manifestacją neurologiczną są zespoły parkinsonoidalne i zaburzenia psychiczne. Częste są ataki hemolizy z następczą anemią. wcześnie rozpoznana choroba Wilsona w pewnym stopniu poddaje się leczeniu środkami chelatującymi miedź.
7. TYROZYNEMIA to grupa rzadkich (ok. 1-4% przyczyn transplantacji wątroby u osób < 18 rż) chorób pediatrycznych, których istotą jest defekt enzymatyczny dotyczący metabolizmu tyrozyny (4 formy, w 3 znany wadliwy enzym). Sposób dziedziczenia autosomalny recesywny z niepełną penetracją. Warta uwagi jest charakterystyczna ewolucja marskości (marskość drobnoguzkowa => marskość mieszana => marskość wielkoguzkowa) oraz fakt niezwykle częstego (40% chorych) i wczesnego (pierwsze lata życia) rozwoju carcinoma hepatocellulare na podłożu marskości.